发布时间：2022-06-12 13:17:45

　　撰文 | 十一月

　　最近不知道有多少“王心凌男孩”（与“刘畊宏女孩”呼应——编者加）因为一首《爱你》而活跃网络，让搬砖狗不禁感叹青春又回来啦！快活的中年网友们（笔者也是快乐中年人：D）从繁重的工作中脱身出来，高喊着“你一票我一票，心凌八德国小钢炮一瓶10片多少钱十还唱跳”！但熟悉王心凌的朋友们可能会知道，在十年前她因为罹患急性蜂窝组织炎，差点断送了星途。造成急性蜂窝组织炎其中一个原因是A型链球菌（Group A Streptococcus）感染（这样的开场和如此密切的关联，服！服！服！——编者加），这一细菌与人鼻咽和表皮细胞健康密切相关，会导致咽炎、皮肤感染和软组织的严重侵袭性感染【1-2】。

　　为了揭开A型链球菌感染具体分子机制，2022年5月11日，美国埃默里大学医学院Christopher N. LaRock研究组发文题为Group A Streptococcus induces GSDMA-dependent pyroptosis in keratinocytes，揭开Gasdermins家族成员中GSDMA发挥保卫蛋白的作用，定义了GSDMA在细胞自主防御入侵微生物中的新功能。

　　Gasdermins （GSDMs）是一类在细胞死亡过程在细胞膜上打孔的效应因子【2】。GSDMs通过蛋白水解解除抑制而被激活，这一过程通常是由caspases进行调节的。A型链球菌会分泌蛋白酶SpeB，作者们推测SpeB可能可以作为GSDMs家族的激活剂发挥作用。为了检测这一可能性，作德国小钢炮壮阳药图片及价格 者们首先在HEK293T细胞中分别表达GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD和GSDME，通过SpeB共转导发现GSDMs切割的效应明显升高；但催化活性突变体SpeB-C192S并不会导致切割作用的发生。进一步的，通过Flag标签标记纯化GSDMs蛋白，并与SpeB存在或不存在的情况下细胞裂解液共孵育，发现SpeB的确会切割GSDMA、GSDMC和GSDMD。

　　由于GSDMA没有特异性的激活剂，作者们决定将进一步的关注目标集中在GSDMA上。作者们发现SpeB会将GSDMA进行切割，得到两个较大且稳定的片段。GSDMA被SpeB切割，但单独的GSDMA和SpeB都不能破坏脂质体。性保健品德国小钢炮Edman测序发现在GSDMA中有多个可以被SpeB切割的位点，删除GSDMA中包含的预测剪切位点则会消除SpeB的切割，并防止SpeB诱导额细胞焦亡。因此，总的来说，SpeB可以切割并激活GSDMA。

　　小鼠中含有三个不同的GSDMA等位基因，mGSDMA1-3在皮肤和上消化道均有表达，但在各组织中的丰度不同。mGSDMA3在皮肤中含量最高，mGSDMA2在胃中含量最高，mGSDMA1在胃和皮肤中含量都很高。作者们将三个等位基因同时敲除后发现SpeB的感染会导致更加严重的感染负担，该结果说明GSDMA在A型链球菌介导的感染中发挥着重要作用。

　　角质细胞中高表达GSDMA，另外皮肤也是SpeB接触的“第一战场”。因此，作者们检测了SpeB在进攻角质细胞时GSDMA的响应，发现会SpeB会触发SpeB依赖的角质细胞焦亡。另外，为了进一步弄清楚SpeB发挥作用的方式，作者们纯化了SpeB，发现只有在包装进入脂质体的时候才能直接感染细胞，，单独的SpeB本身并不能激活GSDMA。

　　总的来说，作者们的研究表明GSDMA可被细菌重要病原体蛋白酶SpeB直接切割，从而激活细胞焦亡，GSDMA缺陷的小鼠以SpeB依赖的方式易受链球菌的感染，进一步说明GSDMA在对抗此类皮肤病原体的防御中发挥了重要作用。

　　原文链接：

　　参考文献

　　1. 德国小钢炮Nelson, D. C., Garbe, J. & Collin, M. The cysteine proteinase SpeB from Streptococcus pyogenes– a potent modifier of immunologically important host and bacterial proteins. Biol. Chem. 392, 1077–1088 (2011).

　　2. LaRock, D. L., Russell, R., Johnson, A. F., Wilde, S. & LaRock, C. N. Group A Streptococcus infection of the nasopharynx requires proinflammatory signaling through the interleukin-1 receptor. Infect. Immun. 88, e00356–20 (2020).

　　3. Broz, P., Pelegrín, P. & Shao, F. The gasdermins, a protein family executing cell death and inflammation. Nat. Rev. Immunol. 20, 143–157 (2019)